치매는 발병률이 가장 높은 대표적인 퇴행성 뇌질환으로 기억, 판단, 언어능력 등 지적 기능의 감퇴와 일상생활능력, 인격 및 행동양상의 장애를 동반한다. 알츠하이머 치매는 전체 치매 환자의 60% 이상을 차지하고 있으며, 뇌 속 베타-아밀로이드 침착과 타우 단백질 기능 이상에 기인하는 것으로 알려져 있다. 2015년 기준으로 전세계 치매 환자는 약 4,680 만명으로 매 3초마다 환자가 발생하고, 20년 마다 2배씩 증가하고 있으며 2050년에는 1억 3150 만명의 환자가 있을 것으로 전망하고 있다 알츠하이머 치매의 초기 단계에서는 뇌속 베타-아밀로이드의 침착물(노인반, senile plaque) 이 형성되며, 상당히 진행한 후에는 신경세포 속 타우 단백질의 과인산화 반응으로 인한 신경섬유다발 (neurofibrillary tangle, NFT)이 형성된다. 다음 단계로 신경 염증 (neuroinflammation)이 진행되면서 뇌 손상 및 수축이 일어나고 경도인지장애 및 기억상실 등의 치매 증상을 보이게 된다. 퓨쳐켐은 이미 베타-아밀로이드 침착물을 볼 수 있는 ¹⁸F-FC119S (알자뷰®)를 개발하여 신약허가를 받은 바 있다. 이는 치매 증상이 나타나기 전에 뇌 속 베타-아밀로이드 침착물을 확인함으로써 적절한 치료가 이루어지도록 할 수 있다. 현재까지 알츠하이머 치매 증상을 호전하거나 인지능력을 향상하는 치매 치료제는 나오지 않았으나 치매 진행 속도를 늦추거나 신경전달 능력을 유지시키는 약물이 있기 때문에 PET 영상을 통한 베타-아밀로이드 진단이 중요하다고 할 수 있다.

이상 타우 단백질에 의한 신경세포 속 신경섬유다발 형성은 신경세포 밖에 형성되는 베타-아밀로이드 침착물 이후에 진행되는 것으로 실제 치매 증상과 시기적으로 더 가깝다고 할 수 있다. 때문에 신경섬유다발 형성이 실제 치매 증상에 더 근접한 질환 마커로 주목받고 있으며, 선택적인 타우-PET 의약품 개발이 이루어지고 있다. 초기 개발된 타우-PET 화합물인 ¹⁸F-AV1451과 ¹⁸F-THK5351이 실제로는 신경섬유다발 이외에 뇌 속 MAO-A와 MAO-B 라는 단백질에도 각각 강하게 결합 (Off-target binding)한다는 연구결과가 보고된 바 있다. 이는 얻어지는 뇌-PET 영상이 신경섬유다발이 아닌 다른 단백질의 영상일 수 있고, 이것으로 치매를 진단하기 어려울 수 있다는 문제가 제기되었다. 당연히 진행중에 있던 임상 연구에도 제동이 걸리게 되었고, 특히 ¹⁸F-THK5351의 경우 오히려 MAO-B에 더 강하게 결합한다는 사실이 밝혀져 개발이 중단되기도 하였다. 이와 더불어 최근에 Merck사의 ¹⁸F-MK6240과 Janssen사의 ¹⁸F-JNJ311이 새로운 타우-PET 후보물질로 대두되었고 초기 화합물보다 월등히 우수한 성질을 갖고 있음이 증명되었다. 또한 ¹⁸F-AV145과 ¹⁸F-THK5351에서 제기된 Off-target에 대한 문제도 없음을 밝혀 선택적인 신경섬유다발 영상을 줄 수 있음을 시사하였다. 이러한 연구 결과로 인해 타우-PET 연구개발은 전세계적으로 2nd 라운드에 접어들게 되었다. 하지만 현재까지 알츠하이머 치매가 매우 복잡한 메커니즘에 의해 진행되는 것으로 밝혀지고 있어 기초 연구단계에서 새로운 화합물을 평가하는 것 또한 갈수록 어려워지고 있는 상황이다.

기존 문헌을 토대로 신경섬유다발에 선택적으로 결합할 것으로 예상되는 다수의 화합물을 설계하고 합성하였다. 알츠하이머 치매 환자의 사후 뇌 조직과 여러가지 스크리닝 방법을 이용하여 평가를 진행하고 있으며, 현재까지 ¹⁸F-FC211이 베타-아밀로이드 및 MAO-A와 MAO-B의 결합력이 없고 신경섬유다발에만 선택적으로 결합하는 것으로 확인되어 앞으로 동물 모델을 이용한 영상연구와 약물동태학적 연구들을 진행할 예정에 있다.