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18F-FMT

뇌종양 (Brain Tumor)

뇌종양은 두개골안에 발생하는 종양을 통칭하여 일컫는 말로서, 발생 원인에 따라 원발성과 전이성으로 구분된다. 
		원발성 뇌종양은 뇌에서 발생한 종양이고 전이성 뇌종양은 뇌 이외의 장기에서 발생한 종양이 뇌로 전이된 경우를 말한다.
		뇌는 오감을 통한 인지기능, 운동기능, 기억 및 판단을 담당하는, 삶을 영위하는데 있어 가장 중요한 인체 기관이다. 
		따라서 뇌는 외부로부터의 두가지 견고한 방호막을 갖고 있다. 즉, 단단한 두개골에 의해 물리적으로 보호될 뿐만 아니라, 혈관-뇌장벽 (Blood-Brain Barrier, BBB)이라는 면밀히 짜여진 막으로 
		독성 화합물이 뇌속에 유입되는 것을 차단한다. 
		뇌종양은 폐암, 간암, 위암 등에 비해 발병율이나 환자수가 적지만, 일단 발명하면 위에 언급한 두 보호막에 의해 치료가 극히 어려운 질환이다.
		그렇기 때문에 뇌종양은 초기 발병 및 재발 여부를 가능한 빨리 확인하는 것이 중요하다.
		2015년 통계자료 (Cancer Res Treat. 2018; 50(2): 303-0316)를 보면 국내 뇌종양 환자는 1,776명이 새로 발병하였고, 1,266명이 사망하였으며, 환자수는 10,349명으로 집계되었다. 
		특히 1993년부터 2015년까지의 5년간 생존률을 살펴보았을 때 전체 암이 평균적으로 41.2%에서 70.7%로 29.5% 상승한 반면, 뇌종양의 경우 38.5%에서 40.7%로 22년간 2.2% 증가에 그쳤다. 
		이는 뇌종양을 조기진단할 수 있는 PET 방사성의약품이 부재한 것이 주요 원인 중 하나라고 보여진다.

		종양 진단에 많이 사용되는 PET 방사성의약품인 18F-FDG는 기본적으로 뇌에 글루코오스 섭취가 많아 뇌종양 진단용으로 쓰이지 않는다. 현재 뇌종양 진단은 MRI나 CT를 사용하여 실시한다. 
		하지만 크기가 작은 재발된 뇌종양의 유무를 파악하기 어렵고, 특히 수술 후에는 수술에 의한 염증 또는 조직 손상등이 보이기 때문에 뇌종양과 구분이 쉽지 않다 (False Positive). 
		또한 고등급의 악성 뇌종양은 정상뇌조직에 침윤(Infiltration)되어 성장하는데 MRI, CT로는 침윤된 부위를 보기 어렵다. 
		따라서 분자수준에서 뇌종양에 보다 특이성이 큰 PET 진단의약품이 요구되고 있다.

뇌종양 진단용 PET 방사성의약품

종양은 계속해서 세포분열하는 특징이 있으며, 이를 위해서 많은 양분과 재료들을 필요로 한다. 
			18F-플루오로티미딘(3’-18F-fluoro-3’-deoxy-L-thymidine, 18F-FLT)은 DNA 복제에 필요한 티미딘의 유도체로서 세포증식이 활발한 종양에 상대적으로 많이 섭취되는 특징이 있다. 
			하지만, 특히 BBB를 통과하여 뇌속에 유입되는 양 자체가 적기 때문에 뇌종양이 잘 보이지 않는다 (민감도 낮음). 고등급(그레이드 3 또는 4)의 악성 뇌종양의 경우 
			BBB가 상당히 파괴되어 18F-FLT가 어느정도 유입되기 때문에 뇌종양 영상이 나타나지만, 저등급(그레이드 1 또는 2) 의 뇌종양은 거의 보이지 않는 단점이 있다.
			끊임없이 세포증식하는 종양에는 아미노산도 필요하기 때문에 방사성동위원소가 표지된 아미노산 역시 종양 진단용으로 많이 연구되고 있다. 대표적으로 11C가 표지된 
			11C-메치오닌 (11C-Methionine)이 뇌종양 진단으로 연구되었으나  11 C의 반감기가 20분밖에 되지 않아 상업적으로 개발되지 못했으며 염증조직에도 상당한 섭취를 보여 진단 특이도가 떨어지는 
			단점이 있다. 이에 반해 티로신 (tyrosine)은 염증 조직 보다 종양에 많이 섭취되는 아미노산으로 18F이 표지된 여러 화합물들이 연구되었다. 
			그 중에 가장 대표적인 것은 18F-에프이티 (O-(2-18F-fluoroethyl)tyrosine, 18F-FET)로서 뇌에 유입량이 높고 뇌종양에 많이 섭취된다. 18F-FLT와 달리 저등급에서 고등급까지 전반적인 종양 
			영상을 얻을 수 있다. 하지만 뇌종양 주변 정상조직에서의 섭취가 상당히 존재하기 때문에 영상의 질이 떨어진다.
			
			18F-FMT18F-FMT는 티로신에 18F-플루오로메틸이 결합된 물질로 18F-에프이티나  18 F-에프피티 (O-(3-18F-fluoropropyl)tyrosine, 18F-FPT)에 비해 친지질도가 낮다. 
			따라서 비특이적결합이 상대적으로 낮고 정상조직에서 빨리 제거되어 보다 선명한 종양 영상으로 주게 된다. 
			또한 자연적으로 존재하는 L-형태가 아닌 입체화학적으로 반대의 D-형태의 FMT는 L-아미노산 전달체에 의해 세포로 유입되는 양이 낮아 정상조직으로의 섭취는 낮고 상대적으로 
			종양에 많이 섭취되는 특징이 있다.
			마우스 종양 모델을 이용한 비교실험에서 18F-D-FMT의 종양/혈액 비율이 주사후 60분에서 18F-L-FMT보다 2배 가량 높은 6.3으로 측정되었다. 
			이는 현재까지 가장 많이 연구되어진 18F-에프이티 보다 월등한 수치로 정상조직과 종양조직이 보다 잘 구분된다는 것을 뜻한다.

제조방법

18F-FMT을 제조하는 기존 방법은 18F이 표지된 보결그룹 화합물을 먼저 합성한 후에 티로신과 반응시키고, 이후 탈보호기화 반응 거치는 3단계 합성법을 사용하는 것이다. 
		이 방법은 18F-FMT의 제조수율이 낮아 상업적으로 이용하는 것이 사실상 어렵다. 
		당사는 트리아졸륨 염 이탈기를 개발하여 18F-FMT 전구체 합성에 응용하였고, 이로부터 고수율의 18F-D-FMT 합성이 가능해졌다.

임상시험

원발성 및 전이성 뇌종양 환자와 정상인를 대상으로 하는 임상0상 연구를 한국원자력의학원(병원)에서 실시하였다. 
		정상인 전신 영상에서 약동학적 성질을 봤을 때 18F-D-FMT 주사후 전신으로 분포된 후 빠르게 신장을 통해 배설되는 것을 확인하였다. 
		주사후 5분만에 대부분의 약물이 신장과 방광에 통해 제거되었고, 간, 폐, 내장 등의 주요 장기에서의 18F-D-FMT 축적은 발견되지 않아 친지질성의 비특이적결합은 없는 것으로 판단되었다. 
		전신 흡수선량은 13.2 mSv/MBq로 매우 안전한 수준이었다.
		뇌종양 환자의 18F-D-FMT를 이용한 PET 영상을 보면 뇌종양 부위가 정상뇌조직에 비해 선명하게 구분되는 것을 확인할 수 있었다. 
		또한 시간-방사선량 곡선상에서 뇌에 유입되는 정도를 보면 정상인의 PET/CT의 경우 표준섭취계수 (Standard Uptake Value, SUV)가 0.5 수준으로 낮게 유지되는 반면, 뇌종양에서는 약 2~3까지 상승하여 
		큰 차이를 보이는 것을 알 수 있었다.