일반적인 암 치료제와 방사성의약품 암 치료제와의 임상 유효성 지표에 대한 차이
- 작성일2024/12/19 09:02
- 조회 277
일반적인 암 치료제와 방사성의약품 암 치료제와의 임상 유효성 지표에 대한 차이
1. 임상 주요 지표
암치료제 임상연구에서는 무진행생존기간(PFS, Progression-Free Survival), 전체생존기간(OS, Overall Survival), 위험비(HR, Hazard Ratio) 등이 중요한 평가 지표입니다.
PFS는 “암과 같은 질병에 대해 치료가 시작된 후 환자의 질병이 더 이상 진행되지 않는 기간"을 의미합니다. PFS는 실험실 검사, 방사학적 검사 또는 임상적 개선 등의 기준으로 평가될 수 있으며 OS와 함께 항암제의 유효성을 평가하는데 필수적인 지표로 여겨지고 있습니다. 또한, 최근 12 년간 미국 FDA의 항암제 승인 사례를 분석하였을 때 PFS 지표만으로 신약이 승인된 사례가 OS에 따른 승인 건수보다 2배 이상 많은 것으로 확인되었습니다.
OS는 환자가 치료를 시작한 이후부터 사망에 이르기까지의 전체 생존 기간을 의미하는데, OS는 통상적으로 추적 기간이 길 뿐만 아니라 환자간 편차가 크기 때문에 분석이 어려움이 있고 임상에서 탈락한 대상자가 다른 형태의 치료를 시도할 가능성이 높기 때문에 분석 결과에 혼선을 줄 수 있다는 제한점이 존재합니다. 이에 따라 PFS 평가 지표의 규제 기관 승인 사례가 증가하고 있으며, 현재는 대략 70% 이상의 임상 연구에서 OS를 대신하여 PFS 또는 치료 반응률 등의 평가지표를 활용하고 있습니다.
HR은 기존 치료법의 위험률을 대조군 치료법의 위험률로 나눈 것으로 두 그룹의 상대적 위험을 비교한 것입니다. 예를 들어 HR이 2라면 개발약물을 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹보다 질병의 진행이나 사망에 대한 위험률이 2배 높다라는 의미이며, 반대로 HR이 0.5라면 개발약물을 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹보다 질병의 진행이나 사망에 대한 위험률이 절반으로 줄어든다는 의미입니다. 하지만 HR은 위험율의 상대적인 증감을 비율로 해석해 줄 뿐이지 절대적인 발생률을 나타내는 지표가 아니기 때문에 실제 발생 데이터를 함께 봐야 더 정확한 지표의 의미를 이해 할 수 있습니다.
2. 임상 보조 지표
전립선암 방사성의약품 치료제(RLT, Radio Ligand Therapy) 개발에서 주요지표인 PFS와 OS간의 상관관계를 평가하기 위해 아래 표와 같은 보조지표 및 접근법이 사용되고 있으며 특히 전립선특이항원(PSA, Prostate specific antigen) 반응률, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 기반 영상 평가, 그리고 Δ(PFS-OS)가 유용한 지표로 알려져 있습니다. 이와 함께 환자 개인의 상태와 후속 치료 옵션도 중요한 변수로 고려해야 합니다.
[표1. PFS와 OS간의 상관관계 평가시 주요 지표]
3. RLT 개발에 있어 영상학적 평가의 중요성
전립선암은 남성호르몬 의존성 암이라는 것이 증명된 이후 인위적인 호르몬 치료 거세법이 진행성 혹은 전이성 전립선암의 1차 치료로 확립되었고, 다양한 형태의 호르몬 거세치료가 현재 임상에서 활용되고 있습니다. 하지만 어느 시점에는 호르몬 치료에 반응하지 않는 호르몬저항전립선암(HRPC, Hormone-Refractory Prostate Cancer)으로 전환되는데 이는 남성호르몬이 낮거나 거세된 상태에서도 암이 진행되는 상태로 호르몬 치료에 저항성이 있는 전립선암을 의미합니다.
이후 이차 호르몬 치료에 치료 효과를 보이다가 거세저항성 전립선암(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)으로 전환되는데 이런 환자들은 다양한 임상적 특징을 보이기 때문에 치료 방법에 대한 명확한 지침을 세우기 어려우며 여러 가지 항암제 또는 호르몬 제제들이 사용되고 있으나 생존기간은 여전히 좋지 않은 상황입니다. 또한 신체의 다른 부분까지 전이되는 전이 거세저항성 전립선암 (mCRPC, metastatic CRPC) 환자도 진행 양상이나 골 전이 정도 등에 따라 생존기간에 상당한 차이를 보일 수 있습니다.
항암제 개발에서 치료 효과를 평가하는 적절한 방법을 선정하는 것이 매우 중요합니다. 암의 크기가 큰 경우 즉 형태학적으로 보이는 경우 CT나 MRI를 통해 암 병변의 사이즈 변화를 확인할 수 있고 이로 인해 치료 평가를 진행할 수 있습니다. 그러나 1.5 cm 미만의 작은 미세암에 대해서는 보다 민감도가 높은 PET/CT가 더 유용하게 사용될 수 있습니다.
즉, 연조직상에서의 고체암에 대한 치료 평가는 CT나 MRI를 통해 추적이 가능하지만 전이 거세저항성 전립선암과 같이 비교적 전이의 범위가 넓고 미세 암조직이 뼈 주위에 퍼져 있는 경우에는 CT나 MRI로 치료 병변을 평가하고 추적하는 것이 불가능합니다. 그렇기 때문에 뼈에 전이된 병변에 대해선 뼈스캔(bone-scan)이라는 영상 장비가 사용되고 있으며, 전립선암의 경우 연조직상 암 병변은 CT 및 MRI로 분석하고 뼈 전이 병변은 뼈스캔(bone-scan)을 통해 분석하는 방법인 PCWG modified RECIST 1.1 (Prostate Cancer Working Group modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 1.1) 평가가 글로벌 기준으로 자리잡고 있습니다.
노바티스사의 플루빅토 글로벌3상 연구인 VISION에서 사용한 1차 유효성 평가 지표도 방사선학적 무진행생존기간(rPFS, Radiographic Progression-Free Survival)이며, 이때 사용한 영상 평가 기준이 PCWG modified RECIST 1.1 이었습니다. 해당 임상은 831명의 환자로 실시되었고 Lu-177 Pluvicto + SOC (Standard of Care)군과 SOC군의 모집 비율은 2:1 이었습니다.
(1) rPFS (CT+MRI+bscan)에서 8.7개월 (SOC군은 3.4개월)로 개선된 결과를 보였고 HR은 0.40이었습니다.
(2) OS는 15.3개월 (SOC군은 11.3개월)로 개선된 결과를 보였고 HR은 0.62이었습니다. (DOI: 10.1056/NEJMoa2107322).
4. 퓨쳐켐의 FC705 임상 평가 지표는?
rPFS를 평가지표로 사용하고자 할 때, 어떤 분석법을 사용하는지에 따라 결과에 영향을 줄 수 있기 때문에 신중한 선택이 필요하고 전이성 전립선암의 경우에는 뼈 전이 병변에 대한 치료 평가가 가능한 PCWG3 modified RECIST와 PSMA-PET 기반의 평가가 권장되고 있습니다. 특히 단독 RECIST 평가 지표만으로는 뼈 전이 병변에 대한 평가가 불가능하기 때문에 제한점이 있습니다.
최근 PMSA PET/CT의 활용 범위가 넓어지면서 전립선암 치료제 평가의 객관적 반응율(ORR)과 영상기반 무진행생존기간에 활용되고 있는데, 이는 혈관내에 돌아다니는 암세포(CTC, circulating tumor cell)의 존재 유무와 뼈에 전이된 암을 찾는데 해당 방법이 더 유용하다고 알려져 있기 때문입니다. 이에 따라 rPFS 평가를 위해 PCWG3 modified RECIST와 함께 PSMA-PET을 활용한 PPP 또는 RECIP등이 인정된 평가 지표로서 활용되고 있습니다.
퓨쳐켐은 FC705 (Lu-177 Ludotadipep)의 임상 2상에선 PSMA PET/CT 기반의 치료 평가를 실시하였고, 이 방법에 FC303 (F-18 Florastamin)을 사용하고 있습니다. FC303은 FDA 승인된 Pylarify와 비교하여도 2배 이상의 민감도를 갖고, 이는 미세하게 존재하는 전립선암을 더 잘 찾아낸다는 의미입니다. 이런 FC303으로 암의 치료 평가를 진행하며 RECIST 기반의 평가값보다 더 낮은 ORR이나 PFS값을 얻을 가능성이 있지만, 그럼에도 불구하고 FC705의 치료 효과는 뛰어난 결과를 보여 주고 있습니다.
퓨쳐켐에서 고려중인 임상 3상의 1차 평가 지표는 rPFS (+2차 평가지표로서 OS)로 PSMA PET/CT 기반의 평가와 함께 글로벌 기준이 PCWG3 modified RECIST를 모두 사용할 계획입니다. PSMA PET/CT를 지속적으로 치료 평가에 사용함으로 보다 정교한 치료 계획 및 평가가 가능할 것이라 판단하고 있습니다.
적 비행기의 침공에 대비하여 레이더(RADAR)로 찾으려고 할 때 저성능 레이더를 사용할 때와 고성능 레이더를 사용할 때 후자가 잘 찾을 것이라고 예측할 수 있습니다. 항암제 개발 시 성능이 떨어지는 레이더를 사용할 때 표적의 추적을 놓치는 경우가 있고 이것이 주의해야 할 함정 중 하나라고 생각됩니다. 항암제에 대한 ORR, PFS, OS 등을 평가하는 기준이 어떤 것인지 또한 PSMA PET/CT를 평가에 사용했는지 반드시 확인해야 합니다.
2024년 12월 19일
주식회사 퓨쳐켐
1. 임상 주요 지표
암치료제 임상연구에서는 무진행생존기간(PFS, Progression-Free Survival), 전체생존기간(OS, Overall Survival), 위험비(HR, Hazard Ratio) 등이 중요한 평가 지표입니다.
PFS는 “암과 같은 질병에 대해 치료가 시작된 후 환자의 질병이 더 이상 진행되지 않는 기간"을 의미합니다. PFS는 실험실 검사, 방사학적 검사 또는 임상적 개선 등의 기준으로 평가될 수 있으며 OS와 함께 항암제의 유효성을 평가하는데 필수적인 지표로 여겨지고 있습니다. 또한, 최근 12 년간 미국 FDA의 항암제 승인 사례를 분석하였을 때 PFS 지표만으로 신약이 승인된 사례가 OS에 따른 승인 건수보다 2배 이상 많은 것으로 확인되었습니다.
OS는 환자가 치료를 시작한 이후부터 사망에 이르기까지의 전체 생존 기간을 의미하는데, OS는 통상적으로 추적 기간이 길 뿐만 아니라 환자간 편차가 크기 때문에 분석이 어려움이 있고 임상에서 탈락한 대상자가 다른 형태의 치료를 시도할 가능성이 높기 때문에 분석 결과에 혼선을 줄 수 있다는 제한점이 존재합니다. 이에 따라 PFS 평가 지표의 규제 기관 승인 사례가 증가하고 있으며, 현재는 대략 70% 이상의 임상 연구에서 OS를 대신하여 PFS 또는 치료 반응률 등의 평가지표를 활용하고 있습니다.
HR은 기존 치료법의 위험률을 대조군 치료법의 위험률로 나눈 것으로 두 그룹의 상대적 위험을 비교한 것입니다. 예를 들어 HR이 2라면 개발약물을 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹보다 질병의 진행이나 사망에 대한 위험률이 2배 높다라는 의미이며, 반대로 HR이 0.5라면 개발약물을 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹보다 질병의 진행이나 사망에 대한 위험률이 절반으로 줄어든다는 의미입니다. 하지만 HR은 위험율의 상대적인 증감을 비율로 해석해 줄 뿐이지 절대적인 발생률을 나타내는 지표가 아니기 때문에 실제 발생 데이터를 함께 봐야 더 정확한 지표의 의미를 이해 할 수 있습니다.
2. 임상 보조 지표
전립선암 방사성의약품 치료제(RLT, Radio Ligand Therapy) 개발에서 주요지표인 PFS와 OS간의 상관관계를 평가하기 위해 아래 표와 같은 보조지표 및 접근법이 사용되고 있으며 특히 전립선특이항원(PSA, Prostate specific antigen) 반응률, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 기반 영상 평가, 그리고 Δ(PFS-OS)가 유용한 지표로 알려져 있습니다. 이와 함께 환자 개인의 상태와 후속 치료 옵션도 중요한 변수로 고려해야 합니다.
[표1. PFS와 OS간의 상관관계 평가시 주요 지표]
| 구 분 | 내 용 | ||
| 보조 지표 |
PSA 감소를 통한 치료 반응 예측 |
- PSA 수치의 50% 이상 감소는 치료 반응의 강력한 예측 변수로 사용 - PSA 반응률은 PFS 및 OS와 밀접한 관련이 있으며, PSA 반응이 강할수록 OS 연장이 가능하다는 보고가 많음 |
|
| 치료효과의 영상적 평가 | RECIST 1.1 | CT/MRI를 이용하여 연조직내 종양의 크기 변화를 영상학적으로 평가하며 PFS와 OS를 간접적으로 예측 가능 | |
| PSMA PET-CT | PSMA PET/CT를 이용하여 종양내 발현된 PSMA 표적 단백질을 정량적으로 측정하여 종양 병변의 감소를 평가할 수 있으며, 이는 PFS와 OS 간의 관계를 파악하는 데 유용 | ||
| 증상완화지표 | 골 통증 완화나 삶의 질(QoL, Quality of Life) 개선은 PFS 및 OS와 상관관계를 평가하는 간접적인 방법으로 사용 | ||
| 통계적 상관 관계 평가 |
HR (Hazard Ratio) | 평가 지표별로 산출 가능하며, 개발약물의 HR이 1보다 낮은 경우 기존 치료법보다 유효성 높다는 근거가 됨 | |
| Δ(PFS-OS) 분석 | PFS와 OS에 대해 각각의 HR을 계산하고 상관관계를 비교 할 수 있으며, 높은 HR 상관성은 PFS가 OS를 예측하는데 유효하다는 신호 | ||
| 조기예측모델 | PFS 데이터를 기반으로 OS를 예측하는 머신러닝 또는 다변량 회귀 모델을 두 지표 간의 관계를 수량화 |
||
| 기존 연구 기반 지표 |
TTP (Time to Progression) | 질병 진행까지의 시간으로 PFS와 밀접한 관련이 있으며, PFS 증가가 OS에 얼마나 기여하는지 평가하는 보조 지표로 유용 | |
| Disease Control Rate (DCR) | 완전반응(CR, Complete Response), 부분반응(PR, Partial response), 안정병변(SD, stable Disease)을 포함한 DCR은 PFS와 OS 간의 관계를 설명 | ||
| 종합 적인 지표 |
위험군 세분화 | 고위험군(예: Gleason 점수 ≥9)과 저위험군을 나누어 PFS와 OS의 관계를 구체적으로 분석 |
|
| QoL 변화 추적 | 삶의 질 개선이 PFS와 OS에 미치는 영향을 통합적으로 평가 | ||
3. RLT 개발에 있어 영상학적 평가의 중요성
전립선암은 남성호르몬 의존성 암이라는 것이 증명된 이후 인위적인 호르몬 치료 거세법이 진행성 혹은 전이성 전립선암의 1차 치료로 확립되었고, 다양한 형태의 호르몬 거세치료가 현재 임상에서 활용되고 있습니다. 하지만 어느 시점에는 호르몬 치료에 반응하지 않는 호르몬저항전립선암(HRPC, Hormone-Refractory Prostate Cancer)으로 전환되는데 이는 남성호르몬이 낮거나 거세된 상태에서도 암이 진행되는 상태로 호르몬 치료에 저항성이 있는 전립선암을 의미합니다.
이후 이차 호르몬 치료에 치료 효과를 보이다가 거세저항성 전립선암(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)으로 전환되는데 이런 환자들은 다양한 임상적 특징을 보이기 때문에 치료 방법에 대한 명확한 지침을 세우기 어려우며 여러 가지 항암제 또는 호르몬 제제들이 사용되고 있으나 생존기간은 여전히 좋지 않은 상황입니다. 또한 신체의 다른 부분까지 전이되는 전이 거세저항성 전립선암 (mCRPC, metastatic CRPC) 환자도 진행 양상이나 골 전이 정도 등에 따라 생존기간에 상당한 차이를 보일 수 있습니다.
항암제 개발에서 치료 효과를 평가하는 적절한 방법을 선정하는 것이 매우 중요합니다. 암의 크기가 큰 경우 즉 형태학적으로 보이는 경우 CT나 MRI를 통해 암 병변의 사이즈 변화를 확인할 수 있고 이로 인해 치료 평가를 진행할 수 있습니다. 그러나 1.5 cm 미만의 작은 미세암에 대해서는 보다 민감도가 높은 PET/CT가 더 유용하게 사용될 수 있습니다.
즉, 연조직상에서의 고체암에 대한 치료 평가는 CT나 MRI를 통해 추적이 가능하지만 전이 거세저항성 전립선암과 같이 비교적 전이의 범위가 넓고 미세 암조직이 뼈 주위에 퍼져 있는 경우에는 CT나 MRI로 치료 병변을 평가하고 추적하는 것이 불가능합니다. 그렇기 때문에 뼈에 전이된 병변에 대해선 뼈스캔(bone-scan)이라는 영상 장비가 사용되고 있으며, 전립선암의 경우 연조직상 암 병변은 CT 및 MRI로 분석하고 뼈 전이 병변은 뼈스캔(bone-scan)을 통해 분석하는 방법인 PCWG modified RECIST 1.1 (Prostate Cancer Working Group modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 1.1) 평가가 글로벌 기준으로 자리잡고 있습니다.
노바티스사의 플루빅토 글로벌3상 연구인 VISION에서 사용한 1차 유효성 평가 지표도 방사선학적 무진행생존기간(rPFS, Radiographic Progression-Free Survival)이며, 이때 사용한 영상 평가 기준이 PCWG modified RECIST 1.1 이었습니다. 해당 임상은 831명의 환자로 실시되었고 Lu-177 Pluvicto + SOC (Standard of Care)군과 SOC군의 모집 비율은 2:1 이었습니다.
(1) rPFS (CT+MRI+bscan)에서 8.7개월 (SOC군은 3.4개월)로 개선된 결과를 보였고 HR은 0.40이었습니다.
(2) OS는 15.3개월 (SOC군은 11.3개월)로 개선된 결과를 보였고 HR은 0.62이었습니다. (DOI: 10.1056/NEJMoa2107322).
4. 퓨쳐켐의 FC705 임상 평가 지표는?
rPFS를 평가지표로 사용하고자 할 때, 어떤 분석법을 사용하는지에 따라 결과에 영향을 줄 수 있기 때문에 신중한 선택이 필요하고 전이성 전립선암의 경우에는 뼈 전이 병변에 대한 치료 평가가 가능한 PCWG3 modified RECIST와 PSMA-PET 기반의 평가가 권장되고 있습니다. 특히 단독 RECIST 평가 지표만으로는 뼈 전이 병변에 대한 평가가 불가능하기 때문에 제한점이 있습니다.
최근 PMSA PET/CT의 활용 범위가 넓어지면서 전립선암 치료제 평가의 객관적 반응율(ORR)과 영상기반 무진행생존기간에 활용되고 있는데, 이는 혈관내에 돌아다니는 암세포(CTC, circulating tumor cell)의 존재 유무와 뼈에 전이된 암을 찾는데 해당 방법이 더 유용하다고 알려져 있기 때문입니다. 이에 따라 rPFS 평가를 위해 PCWG3 modified RECIST와 함께 PSMA-PET을 활용한 PPP 또는 RECIP등이 인정된 평가 지표로서 활용되고 있습니다.
퓨쳐켐은 FC705 (Lu-177 Ludotadipep)의 임상 2상에선 PSMA PET/CT 기반의 치료 평가를 실시하였고, 이 방법에 FC303 (F-18 Florastamin)을 사용하고 있습니다. FC303은 FDA 승인된 Pylarify와 비교하여도 2배 이상의 민감도를 갖고, 이는 미세하게 존재하는 전립선암을 더 잘 찾아낸다는 의미입니다. 이런 FC303으로 암의 치료 평가를 진행하며 RECIST 기반의 평가값보다 더 낮은 ORR이나 PFS값을 얻을 가능성이 있지만, 그럼에도 불구하고 FC705의 치료 효과는 뛰어난 결과를 보여 주고 있습니다.
퓨쳐켐에서 고려중인 임상 3상의 1차 평가 지표는 rPFS (+2차 평가지표로서 OS)로 PSMA PET/CT 기반의 평가와 함께 글로벌 기준이 PCWG3 modified RECIST를 모두 사용할 계획입니다. PSMA PET/CT를 지속적으로 치료 평가에 사용함으로 보다 정교한 치료 계획 및 평가가 가능할 것이라 판단하고 있습니다.
적 비행기의 침공에 대비하여 레이더(RADAR)로 찾으려고 할 때 저성능 레이더를 사용할 때와 고성능 레이더를 사용할 때 후자가 잘 찾을 것이라고 예측할 수 있습니다. 항암제 개발 시 성능이 떨어지는 레이더를 사용할 때 표적의 추적을 놓치는 경우가 있고 이것이 주의해야 할 함정 중 하나라고 생각됩니다. 항암제에 대한 ORR, PFS, OS 등을 평가하는 기준이 어떤 것인지 또한 PSMA PET/CT를 평가에 사용했는지 반드시 확인해야 합니다.
2024년 12월 19일
주식회사 퓨쳐켐